来源：雪球App，作者： 空之客，（https://xueqiu.com/1335311504/234183246）
从业以来，见证了相当多的疾病领域和技术路径的此兴彼落，有一鼓而定者、有苦尽甘来者、有昙花一现者，但像NASH这样需求广阔且投入巨大、却噩耗连连甚至寸步难进的方向，确实并不多见，因而就成为怒其不争却又时常惦念的“意难平”。
回想也有三四年时间没有系统更新这个方向的进展了（三年前的NASH梳理：疾病概况、药物开发思路、最关注在研药物、其他关注在研药物），借着今年又出现了几个重点管线的里程碑，对NASH药物近期的主要进展做一梳理，可谓喜忧参半，喜闻仍有几位此前看好的玩家弦歌不辍、忧思疾病基础研究进展似无大突破是否终将功败垂成。
非酒精性脂肪肝炎（Non-alcohol Steatohepatitis，NASH）是指除酒精和其他明确的损肝因素外所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。NASH为全球带来很高的医疗负担，其高危人群包括在世界成年人口中占比13%的肥胖人群和39%的超重人群。
然而不幸的是，目前为止NASH尚无有明确依据的有效药物（FDA及各法规市场都尚未批准任何以NASH为适应症的药物、只见于三哥的Saroglitazar不算），除了改善饮食习惯和生活方式以及减少体重以外，根据循证医学通常推荐使用维生素E和吡格列酮（Pioglitazone）以及其他降糖、降脂、保肝等药物，都在临床有一定的应用，但都并没有取得过硬的统计学临床证据。
NASH药物研发的裹足不前，很大程度上来源于对其致病机制研究的不足，目前似乎我们唯一知道的就是我们对这个疾病知道的还很少，无论是分子层面还是病理层面，疾病发展路径上的各个环节都还扑朔迷离；甚至在2020年多位专家达成共识，认为NASH这一术语无法准确描述代谢功能障碍在驱动其病理生理学中发挥的作用，建议改为MASH（Metabolic Associated Steatohepatitis）。
目前普遍认为NASH的成因与遗传因素、自身免疫系统以及环境和行为等因素的共同相关，而病理生理学层面比较广为接受的是所谓“二次打击”假说，第一次“打击”是肝脏中脂类的过度沉积和其所带来的胰岛素抵抗，第二次“打击”是在第一次基础之上多种细胞因子或炎症因子介导的脂肪酸过氧化所导致的炎症和氧化应激反应，最终导致NASH。
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虽然这个简单粗暴的假说与相当多的临床结果都有矛盾之处（比如NASH与肥胖、炎症因子水平、肝纤维化之间的相关关系等），但目前多数药物开发还是基本在“二次打击”框架下，去寻找这条路径上不同的环节来有针对性地进行开发。目前主要的治疗药物开发集中于四个大类：代谢类靶点（包括改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、改善线粒体对脂肪酸摄取等），炎症类靶点（包括抑制炎性细胞招募、阻断炎性信号传导、减少氧化作用和内质网应激反应、抑制肝细胞凋亡等），消化类靶点（包括调节肝肠轴循环、改善胆汁酸循环和信号传导、改善肠道微生物群等），纤维化类靶点（包括靶向肝脏星形细胞、减少肝中胶原沉积、增强纤维分解等）。
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以下我们对已经有品种进入二期以上阶段（大部分是公布过病理学结果）的相对成熟靶点进行梳理，具体管线数据见文末。
1. FXR
法尼醇受体（Farnesoid X Receptor）是一种核受体，主要分布于肝脏、肠道、胆囊以及肾脏，作用方式包括：通过调节胆汁酸的合成、分泌、结合、转运、重吸收以及解毒作用，从而调节胆汁酸的体内平衡过程来实现抗胆汁淤积；通过减少肝脏内脂肪的从头合成、促进甘油三酯和脂肪酸的分解氧化，来减少肝脏内的脂肪蓄积；通过抑制肝脏星形细胞的激活和增殖，以及核因子的转录活性，来改善肝脏纤维化和炎症。
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1.1 奥贝胆酸（Obeticholic Acid，Ocaliva）
Ocaliva是一款口服小分子FXR激动剂，由Intercept公司开发，于2016年5月获得FDA的加速审批上市用于治疗熊去氧胆酸响应不足或不耐受的成年PBC患者。
Ocaliva是鹅去氧胆酸（CDCA）的半合成衍生物，对FXR活性百倍于CDCA且对于胆汁酸GPCR活性较低，通过激活分布于肝脏和小肠的FXR，来减少胆固醇向胆汁酸转化以及降低回肠对胆汁酸的摄取，从而调节胆汁酸代谢和后续的炎性反应。
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Intercept公司从2015年12月起开始一项治疗NASH的注册性三期临床试验（代号REGENERATE，NCT02548351），并于2019年12月在Lancet发表试验结果。ITT人群共931例患者，按1:1:1分配到三个组，分别是每日口服一次Ocaliva 25mg、Ocaliva 10mg和安慰剂，试验开始时和给药18个月后分别进行两次肝穿，以病理学NAS评分和纤维化评级为有效性终点。两个主要临床终点中，25mg高剂量组相对安慰剂组在纤维化改善且NASH不恶化终点达到显著性（23% vs 12%，p=0.0002），而NASH缓解且纤维化不恶化终点并未达到显著性。然而，在有效性看似值得满意的背后，Ocaliva作为一款长期用药的安全性有着较大争议，最要命的问题是瘙痒（高剂量组瘙痒发生率51%、其中3级瘙痒5%）和LDL-C升高（两个剂量组都是17%）。
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Intercept公司以此数据为基础，于2018年10月向FDA提交了NASH适应症的上市申请，然而2020年6月得到一纸CRL，被要求提供更长期的有效性和安全性数据。这被业内广泛认为可能还是对长期用药的安全性有顾虑，特别是瘙痒和LDL-C升高带来的心血管风险（毕竟治疗一种代谢疾病带来其他代谢风险有点黑色幽默了）。
到2022年7月，Intercept公布了样本量更大、用药暴露时间更长、随访时间更长的更新数据，是向FDA给出了足够诚意的。有效性上基本没有惊喜或惊吓，在纤维化改善且NASH无恶化终点上，25mg/10mg/安慰剂组达到的比例分别为22.4%/14.1%/9.6%，而上次分别是23.1%/17.6%/11.9%，高剂量组显著；在NASH缓解且纤维化无恶化终点上，三个组分别是6.5%/6.1%/3.5%，而上次分别是11.7%/11.2%/8.0%，高低剂量组全都不显著。安全性顾虑也并没有本质差异，TEAE/TESAE/MACE/死亡在各组间基本均衡，瘙痒比例三个组分别是55%/33%/24%，LDL-C在用药后1个月升高、到12个月回到基线水平，心血管风险整体看有了更长时间比较稳定的说法，但瘙痒这个大坎迈不过去。
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1.2 Tropifexor
Novartis旗下的Tropifexor，曾经被认为因其结构优势（非胆汁酸结构），既拥有OCA不具备的降肝脂作用、又能克服OCA的安全性问题。然而2020年AASLD拿出的Phase 2b数据实在不堪入目，NASH和纤维化两个终点全都没有活检显著性支撑，而LDL-C和瘙痒问题比OCA有过之而无不及。这基本意味着Tropifexor退出了单药治疗NASH的竞争序列，还在尝试与CCR2/5和SGLT2等药物进行联用。
1.3 Cilofexor
Gilead旗下的Cilofexor，一直没有作为单药报以太大的希望，Phase 2b试验是与Gilead自家的ACC和ASK1等药物联用，然而还没做出显著性。目前看来Cilofexor是个总体偏弱的分子，有效性单药基本没戏（无论是肝脂还是活检），安全性倒也相对可靠（瘙痒和LDL-C问题都不大），后续还在尝试跟ACC药物做成复方、再跟司美格鲁肽联用。
2. PPAR
过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferators-activated Receptors）超家族由3种亚型组成，PPAR-α、PPAR-δ（也称PPAR-β）和PPAR-γ，主要调节与脂肪代谢和炎症有关的基因。PPAR-α存在于代谢活性组织中如肝、肌肉、肠和褐色脂肪组织，在肝脏中PPAR-α可以刺激脂肪酸的摄取和β氧化并抑制肝细胞中的糖异生，基于此PPAR-α激动剂药物通过诱导肝脏中的脂肪酸氧化和脂蛋白脂酶活性（下调其抑制剂APOC-Ⅲ和上调其激活剂APOA-V），从而降低血清中的甘油三酯水平，同时还可以抑制由NFκB信号诱导的肝脏和肝外组织的炎症反应；PPAR-γ是脂肪组织中的主要亚型，控制脂肪细胞分化、胰岛素敏感性以及脂肪酸吸收，共同降低脂肪组织向肝脏的脂肪酸通量，NASH患者通常PPAR-γ的表达降低，PPAR-γ激动剂药物通过激活受体来调节脂肪细胞分化和脂代谢；PPAR-α/γ不同，PPAR-δ的作用尚未明确，它可能是肝、骨骼肌、脂肪、肠和心脏炎症的重要调节因子，促进促炎M1与抗炎M2巨噬细胞之间的表型转换，它也可以调节肝脏和外周组织的代谢，促进脂肪酸运输和氧化，提高HDL-C水平，并通过增敏胰岛素改善葡萄糖稳态敏感性及抑制肝葡萄糖输出，同时改善血浆脂质并降低谷氨酰转肽酶。
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2.1. Lanifibranor
Lanifibranor是一款泛PPAR激动剂，由Inventiva开发、并将中国权利授予正大天晴，目前正在单药进行治疗NASH的全球多中心三期临床，并于2020年10月获得FDA突破性疗法认证。
2021年10月，Inventiva在NEJM上发表了Phase 2b临床试验（NATIVE，NCT03008070）的结果。共入组247例患者，按1:1:1分配到三个组，分别是每日口服一次Lanifibranor 1200mg/800mg和安慰剂，试验开始时和给药24周后分别进行两次肝穿，主要临床终点是SAF-A评分降低2分以上且纤维化不恶化，次要临床终点与OCA的NASH缓解/纤维化改善等类似。病理学终点十分好看，按SAF评分的主要终点达到显著性，且NASH缓解与纤维化改善等次要终点也都达到，其他肝酶、血脂、糖化血红蛋白等都很漂亮；安全性方面整体AE发生率并不算出格，但体重增加这一项值得重点关注，毕竟这与心血管事件风险直接挂钩，24周平均增重将近3kg是挺棘手的；此外目前临床使用剂量是1200/800mg，每日口服这么大剂量实在是有点影响依从度了。
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2.2. Elafibranor
曾经PPAR也是被广泛认为与FXR并列排在最可能成药的NASH新药前列的，而由Genfit公司开发的Elafibranor则曾是整个PPAR靶点进度最靠前的品种。然而在2020年5月，公司宣布三期临床未能达到主要临床终点以及几乎所有次要临床终点，从病理学到各种生化指标全跪，成为当年最彻底的临床失败案例（也是本人看到临床结果公布最丧的一次）。再加上之前Gilead和Cymabay等几个PPAR激动剂的失败，很长时间内业界对PPAR的信心都难以恢复。
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3. FGF
成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor）家族中比较有代表性的亚家族成员包括FGF-21和FGF-19：FGF-21主要在肝脏、脂肪组织、胰腺和骨骼肌中表达，是PPAR-α的下游靶点，在PPAR-α被激活后诱导FGF-21转录表达，在肝脏内起到调控生酮、糖异生、脂肪酸氧化等作用，在脂肪组织内起到调控血糖摄取、脂类代谢、PPAR-γ活性等作用；FGF-19主要在回肠末端由FXR活化后合成，在胎儿视网膜、皮肤、软骨和成人胆囊中都有表达，可作为内分泌激素发挥作用，可结合多种FGFR受体进而激活下游的信号转导通路。
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3.1. Efruxifermin（EFX）
Efruxifermin是一款FGF-21的Fc融合蛋白，由Akero公司开发，目前刚完成Phase 2b临床，并于2022年9月公布初步数据。共入组126例患者，按1:1:1分配到三个组，分别是每周一次皮下注射EFX 50mg/28mg和安慰剂，试验开始时和给药24周后分别进行两次肝穿，以病理学NAS评分和纤维化评级为有效性终点。不仅纤维化改善和NASH缓解两个主要临床终点全部达到显著性，而且EFX相对安慰剂的改善幅度应该是目前所有公布过的病理学数据中最为亮眼的，特别是高剂量组相对安慰剂的比例在纤维化改善方面是41% vs 20%、在NASH缓解方面是76% vs 15%；安全性方面，胃肠道不良反应（有神奇的食欲增加）以及高剂量组的停药比例相对偏高，都值得关注。
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3.2. Aldafermin
Aldafermin是一款FGF-19类似物，由NGM公司开发，曾经推进到2/3期临床，但在2021年5月公司宣布Phase 2b临床未能达到主要临床终点，且悲情地宣布直接放弃这个品种和整个肝病方向。
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4. THRβ
甲状腺激素受体（Thyroidhormone Receptor）分为两个亚型THR-α和THR-β，前者主要介导甲状腺素（TH）对心脏的作用，后者主要调控TH对肝脏的作用。TH通过受体调控靶器官上的基因表达来维持脂质平衡，肝脏是T3重要的靶器官，THR-β负责调控肝脏内T3的活动，而TH通过THR与其他受体（如PPAR等）的相互作用来调节代谢水平，包括刺激脂肪细胞和骨骼肌细胞线粒体中的解耦联蛋白表达、增加儿茶酚胺的敏感性调节肾上腺素受体数目，最终达到控制代谢及能量平衡的目的。
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4.1. Resmetirom（RES）
Resmetirom是一款口服小分子THRβ激动剂，由Madrigal公司开发（从Roche公司引进），在肝脏以外无暴露、也不与THR-α等其他受体结合，通过激活THR-β来实现调控脂肪代谢的目的，正在开发针对NASH和高胆固醇血症等适应症，已在开展治疗NASH的3期临床（MAESTRO，NCT03900429）。RES是目前距离NDA最近的NASH药物，可能在2023年申报上市，但它的化合物专利可能在2026年到期（毕竟是从Roche转出来的），后续商业化空间可能会受限。
2022年1月，Madrigal公布了非病理学的次要终点和安全性数据，共入组972例患者，按1:1:1分配到三个组，分别是每日口服一次RES 100/80mg和安慰剂，给药52周。在肝脂、血脂、肝酶和超声等指标都展现出非常强大的有效性（几乎与EFX并列是目前降肝脂最强力的药物），而安全性也基本上比前面几款药物都更干净，但有一个值得关注的问题，RES有稳定的活性代谢产物，导致不同患者个体的有效剂量差异较大，有可能需要个性化调整剂量且比较难做联用方案。病理学有效性数据预计在2022年底出炉。
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此前的Phase 2b临床（MGL-3196-05，NCT02912260）结果在2019年11月发表于Lancet，在NASH缓解且纤维化不恶化终点上展现出较好的有效性、但纤维化改善终点并未达到。
网页链接(19)32517-6/fulltext
4.2. VK2809
VK2809是一款THRβ激动剂的前药，在肝脏被特有的CYP3A4酶切断后释放活性化合物，在2019年4月公布的Phase 2a结果中展现出相当不错的降肝脂能力，目前在Phase 2b阶段，不过似乎已经有一两年没看到进展信息了。
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5. GLP1
这个当红炸子鸡的背景就不用多做介绍了，在T2D和减重等适应症已经充分验证且出现多个超重磅炸弹，目前已经有多个产品在向NASH扩展适应症。
5.1. 司美格鲁肽（Semaglutide）
司美格鲁肽目前已在开展单药治疗NASH的3期临床，同时也与多种机制的小分子药物尝试联用方案。在此前公布的Phase 2b数据中，展现出较好的NASH缓解能力（与其降糖和减重效果道理上相合）、但在纤维化上建树不大。
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整体来看，NASH治疗的复杂性目前仍然难以破解，脂肪堆积-炎症反应-纤维化这个链条究竟是否可靠还尚待斟酌，而基于此假设基础上的各种治疗路径出现波折也就不足为奇了。
单药治疗方案基本上还是循着这个链条的几个大的环节去切入，目前看来针对上游代谢的靶点相对效果好一些（FGF和THR等）、针对中游控制炎性反应的就有点捉摸不定（PPAR等）、针对下游试图逆转纤维化的（ASK1和CCR2/5等）基本都失败了。因而，在机制研究没有重大突破以前，各家公司也都在寻求以现有几条路线为基础进行排列组合，试图从脂肪/炎症/纤维化几条路多管齐下去形成突破。
进一步说，NASH这样具有极广阔未满足临床需求的大适应症，就如糖尿病和高血压一样，最终可能形成多个不同机制的backbone式产品并存的局面，而当前的行业现状是尚缺一个破局的品种，FXR/PPAR/FGF/THR/GLP1等作为第一批相对成熟的靶点，如果能率先成药，或许未必能最终成为统治整个适应症的霸主，但一定能成为后来者鱼贯而入的踏脚石。
$中国生物制药(01177)$ $微芯生物(SH688321)$ $药明康德(SH603259)$