1 NEC的预防
推荐意见1 ：推荐有早产风险的母亲产前应用糖皮质激素（A 级证据，强推荐）。
推荐意见2 ：推荐早产儿延迟结扎脐带（B 级证据，强推荐）。
推荐意见3 ：推荐使用布洛芬关闭早产儿合并血流动力学改变的动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus, hsPDA ）（B 级证据，强推荐）。
推荐意见4 ：推荐避免ELBW 儿持续较低的血氧饱和度（B 级证据，强推荐）。
推荐意见5 ：不推荐母亲哺乳期补充益生菌预防早产儿NEC （C 级证据，弱推荐）。
推荐意见6 ：不推荐常规添加益生菌预防NEC （B 级证据，弱推荐）。
推荐意见7 ：不推荐常规添加乳铁蛋白预防NEC （C 级证据，弱推荐）。
推荐意见8 ：不推荐使用免疫球蛋白预防NEC （C 级证据，强推荐）。
产前使用糖皮质激素可促进胎肺成熟，减少新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS ）的发生。2019 年欧洲早产儿RDS 防治指南推荐，对于所有孕周<34 周有可能发生早产风险的孕妇，产前给予1 个疗程糖皮质激素[6] 。一项Cochrane 系统评价显示，具有早产风险的产妇产前使用糖皮质激素可减少早产儿RDS 的发生，同时还降低了NEC 的发生风险[7] 。
欧洲围产医学会[6] 和美国妇产科医师学会[8] 均推荐对不需要窒息复苏的新生儿延迟至少30~60 s 后结扎脐带。研究发现，延迟结扎脐带可增加新生儿血容量，增加肠黏膜血供，减少肠黏膜缺血缺氧性损伤，从而降低早产儿NEC 的发生率[9-10] 。
在VLBW 儿中，动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA ）发病率为30% ，仅30% PDA 在生后10 d 内自行关闭，而合并hsPDA 则难以自行关闭[11] 。因hsPDA 可能存在大量左向右分流，可引起肺水肿及肠道供血不足，从而导致早产儿NEC 、支气管肺发育不良等严重合并症。2020 年中国《早产儿支气管肺发育不良临床管理专家共识》推荐，对于合并hsPDA 患儿采用环氧化酶抑制剂进行药物关闭[12] 。吲哚美辛是最早用于关闭PDA 的环氧化酶抑制剂，但吲哚美辛可能导致流向多个器官的血流减少，引起肾功能损伤、胃肠出血或穿孔、血小板功能改变和脑血流障碍等[13] 。
布洛芬是另一种环氧化酶抑制剂，其胃肠道及脑血流动力学副作用较吲哚美辛发生率低。一项Cochrane 系统评价比较了吲哚美辛和布洛芬治疗早产儿PDA 的作用，发现口服布洛芬不仅可有效关闭PDA ，还可降低早产儿发生NEC 的风险[14] 。对乙酰氨基酚也是常用的环氧化酶抑制剂。系统评价显示，对乙酰氨基酚45~60 mg/(kg·d) ，持续2~7 d 可有效关闭PDA ，且肠道出血及肾脏损伤发生率比布洛芬更低[15] ，但该剂量远高于新生儿镇痛和发热的推荐剂量。有研究认为，大剂量使用对乙酰氨基酚超过2d 可能导致患儿肝衰竭[16] 。而且，分层分析发现，早期使用对乙酰氨基酚对超早产儿关闭PDA 的初始成功率（27% ）明显低于布洛芬（48% ）[17] 。因此，目前临床上仍多使用布洛芬关闭早产儿hsPDA 。
关于ELBW 儿的适宜血氧饱和度尚有争议。研究发现，低血氧饱和度（85%~89% ）与较高的血氧饱和度（91%~95% ）相比，可减少需要治疗的早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity ，ROP ）；但两者在患儿脑瘫、失明发生率及纠正胎龄18~24 月龄时的病死率方面无明显差异；相比血氧饱和度91%~95% 组，低血氧饱和度组患儿在新生儿期的病死率及严重NEC 的发生风险更高[18] 。因此，推荐避免ELBW 儿持续较低的血氧饱和度。
有研究发现，母亲口服益生菌可通过乳汁分泌改变早产儿肠道微生物群，还可增加乳汁中的转化生长因子和IgA 的含量，增强早产儿肠道免疫功能[19] 。但Cochrane 系统评价显示，母亲哺乳期给予益生菌并未降低NEC 发生率及严重程度[20] 。因此不推荐母亲补充益生菌预防早产儿NEC 。
肠道微生态失调，益生菌的破坏和潜在致病菌的过度生长是早产儿NEC 发生的重要原因[21-22] 。研究发现，健康母乳喂养婴儿的肠道微生物群中富含双歧杆菌和乳酸菌[23] ，而配方奶喂养婴儿肠道内更容易定植大肠杆菌、艰难梭菌等非益生菌[24] 。多个研究及系统评价发现，益生菌可降低早产儿NEC 、败血症发生率及新生儿病死率[25-29] 。2020 年欧洲儿科胃肠肝病和营养学会推荐在安全的情况下，给予早产儿双歧杆菌等益生菌可降低早产儿发生NEC 的风险[29] 。但一项多中心随机对照研究（n =1315 ）发现，早期给予双歧杆菌（BBG-001 ）并未降低早产儿NEC 和败血症的发生风险[30] 。迄今益生菌应用于NEC 预防的最佳菌株、剂量和给药时间尚无一致意见。有研究发现益生菌菌株也可引起败血症[31-34] 。因此益生菌用于早产儿NEC 预防的作用还需进一步研究。
乳铁蛋白是一种铁结合糖蛋白，它不仅参与铁转运，还具有抗菌、抗氧化、抗炎、免疫调节等功能，被认为是一种很好的营养物质[35] 。多中心随机对照研究及Cochrane 系统评价发现，肠内喂养添加乳铁蛋白可降低晚发型败血症发生率，但住院时间、NEC 发生率、病死率并无差异[36-37] 。因此，乳铁蛋白对NEC 有无预防作用还需要更多高质量研究的证据。
口服免疫球蛋白对胃肠道黏膜有保护作用，抑制促炎因子的释放可对抗胃肠道感染，可能会预防NEC 的发生。但关于口服免疫球蛋白对NEC 预防的研究报道不一致。有研究发现，口服IgA 或IgG 可降低早产儿NEC 的发生率[38] 。但多中心双盲随机对照研究（randomized controlled trial, RCT ）及Cochrane 系统评价显示，口服免疫球蛋白并不能降低NEC 发生率及严重程度[39-40] 。也有研究认为静脉补充免疫球蛋白可增加早产儿免疫力，可能会降低NEC 发生风险[41] 。但2020 年一项Cochrane 系统评价结果显示，静脉预防性使用免疫球蛋白并不能减少早产儿NEC 的发生率[42] 。故不推荐使用免疫球蛋白用于预防早产儿NEC 。
2预防NEC的喂养策略
2.1乳类选择
推荐意见1 ：推荐首选亲母母乳喂养，当其不足或缺乏时，使用捐赠人乳替代（B 级证据，强推荐）。
推荐意见2 ：在亲母母乳或捐赠人乳不足或缺乏情况下，推荐使用标准配方奶，不推荐常规使用水解蛋白配方奶（C 级，弱推荐）。
母乳含有多种糖蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶等抗微生物活性物质，有助于新生儿抵抗微生物感染。世界卫生组织（World Health Organization, WHO ）及新生儿喂养指南中均推荐首选亲母母乳喂养[43] 。一项前瞻性研究发现，相比早产儿配方奶喂养，亲母母乳喂养可降低早产儿NEC 发生风险（OR =0.62 ，95% CI ：0.51~0.77 ）[44] 。早产儿母亲可能出现泌乳激活延迟，导致产后14 d 内泌乳量不足[45] 。当亲母母乳不足时，推荐使用捐赠人乳。一项Cochrane 系统评价显示，配方奶喂养的早产儿发生NEC 风险为捐赠人乳喂养婴儿的1.87 倍[46] 。因此，推荐首选亲母母乳喂养，当其不足或缺乏时，使用捐赠人乳替代。
在缺乏亲母母乳或捐赠人乳时，有研究者认为水解蛋白配方奶分子量小，能较好促进胃排空、肠转运及小肠酶活性，可减少早产儿肠道并发症的发生[47] 。但新近一项Cochrane 系统评价显示，相比标准配方奶喂养，水解蛋白配方奶喂养并不减少早产儿发生NEC 的风险，且水解蛋白喂养组的体重增长速度较慢[48] 。
2.2母乳强化剂的使用
推荐意见1 ：推荐按个体化原则添加母乳强化剂（human milk fortifier, HMF ）（B 级证据，强推荐）。
推荐意见2 ：推荐根据可获得性，选择人乳或牛乳来源的HMF （B 级证据，强推荐）。
HMF 包含了多种营养素，在母乳中添加HMF 可满足早产儿的生长发育需求，减少宫外发育迟缓。《早产儿母乳强化剂使用专家共识》建议，出生体重<1800 g 的早产儿，母乳喂养量达50~80 mL/(kg·d) 时开始在母乳中添加HMF [49] 。《早产儿喂养不耐受临床诊疗指南（2020 ）》指出，添加HMF 不会增加早产儿喂养不耐受（feeding intolerance, FI ）的风险，推荐按个体化原则添加HMF [50] 。Cochrane 系统评价显示，HMF 可增加体重、身长、头围的增长速度，且不会增加NEC 的风险[51] 。故推荐按照个体化原则添加HMF 。
HMF 多来源于巴氏消毒的人乳及牛乳。关于人乳来源或牛乳来源的HFM 对早产儿NEC 发生率是否有影响，尚无统一结论。有研究发现，使用牛乳来源的HFM 早产儿发生NEC 的风险较高[52] 。但一项Cochrane 系统评价显示，牛乳来源和人乳来源的HMF 对于新生儿NEC 及严重程度发生的风险、体重增长及病死率无明显差异[53] 。故推荐根据可获得性，选择人乳或牛乳来源的HMF 。
2.3喂养方式
推荐意见1 ：推荐早期微量喂养（C 级证据，强推荐）。
推荐意见2 ：推荐根据患儿耐受度，按个体化原则进行积极喂养加量（B 级证据，强推荐）。
推荐意见3 ：推荐间断性喂养（B 级证据，强推荐）。
推荐意见4 ：不推荐常规监测早产儿胃残余量（B 级证据，弱推荐）。
《中国新生儿营养支持临床应用指南》[54] 及加拿大的《极低出生体重儿喂养指南》[43] 均推荐早期微量喂养促进肠道成熟。研究发现，给予VLBW 儿10~20 mL/(kg·d) 的初始微量喂养，持续3~7 d ，可降低NEC 的发生率[55] 。但两项RCT 发现，初始积极喂养[≥30 mL/(kg·d)] 可缩短VLBW 儿达到全胃肠内喂养时间而不增加NEC 的发生率[56-57] 。目前对于早期微量喂养还是积极喂养尚有争议，需更大样本的高质量研究提供证据。
关于奶量增加速度尚无统一定论。《美国极低出生体质量儿坏死性小肠结肠炎管理指南》推荐VLBW 儿奶量增加速度为15~35 mg/(kg·d) [58] 。2019 年一项大样本RCT （n =2804 ）研究发现，相比加奶速度为18 mL/(kg·d) ，加奶速度为30 mL/(kg·d)
的VLBW 儿中NEC 的发生率并未增加[59] 。一项Cochrane 系统评价显示，相比奶量缓慢增加[15~20 mL/(kg·d)] ，奶量快速增加[30~40 mL/(kg·d)] 并不增加VLBW 儿NEC 的发生率，且还能提前1~5d 达到全肠道喂养，而缓慢增加喂养量还可能增加侵袭性感染的风险[60] 。故推荐根据患儿耐受度、喂养速度采用个体化原则积极进行喂养加量。
间断性喂养是指间隔2~3h 喂养15~30 min ，而持续喂养是指连续20~24 h 持续泵奶喂养。系统评价研究发现，两种喂养方式喂养的新生儿NEC 发生风险无明显差异[61-62] 。但持续喂养方式达到全肠道喂养的时间较间断性喂养更长，还可能导致婴儿胃肠道激素紊乱和生长抑制[63] 。故仅在早产儿不能耐受间断喂养时考虑采用持续泵奶喂养。
NEC 早期可表现为胃残余量增多。通过发现胃残余量或残余液颜色的改变有助于NEC 的早期诊断，因此一些NICU 把监测早产儿胃残余量作为常规[64] 。新近一项RCT 研究发现，没有进行常规监测胃残余量组患儿的喂养增加速度明显增快、腹胀次数减少、住院时间缩短，且不增加NEC 的发生率[65] 。Cochrane 系统评价也显示，常规监测胃残余量并不降低早产儿NEC 发生率，且增加了喂养中断的风险[66] 。故不推荐常规监测早产儿胃残余量。
3 NEC的诊断
推荐意见1 ：推荐临床疑似NEC 患儿行腹部X 线检查（C 级证据，强推荐）。
推荐意见2 ：推荐超声检查用于动态观察腹部体征改变（C 级证据，强推荐）。
推荐意见3 ：推荐监测血常规、C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP ）、降钙素原（procalcitonin, PCT ）、白细胞介素6 （interleukin-6, IL-6 ）及血气分析（C 级证据，强推荐）。
推荐意见4 ：推荐疑似肠穿孔伴腹水患儿行诊断性腹腔穿刺（C 级证据，强推荐）。
推荐意见5 ：推荐近红外光谱（near-infrared spectroscopy, NIRS ）监测肠道氧合（C 级证据，弱推荐）。
推荐意见6 ：不推荐常规检测粪钙卫蛋白（C 级证据，弱推荐）。
腹部X 线片作为NEC 的诊断标准之一，具有较高的特异度，但灵敏度较低。NEC 患儿腹部X 线片可出现肠腔扩张、肠袢固定、肠壁积气、门静脉积气、腹腔积液、气腹等征象。检测结果受胎龄及体重影响。一项观察性研究发现，NECⅡ 期及以上足月患儿的腹部X 线片均可检测出肠壁积气，但在胎龄≤26 周者检出率仅29% 。同样，门脉积气在足月儿中的检出率也明显高于胎龄≤26 周的患儿（47% vs 10% ）[67] 。因此，对X 线检测阴性的早产儿必须密切结合临床并辅以其他检测手段。
床旁腹部超声检查（abdominal ultrasonography, AUS ）因其无创、无辐射、可床旁动态监测等特点，已在临床逐渐开展应用。2017 年国际新生儿联盟会议提出将AUS 作为NEC 诊断的重要影像学诊断标准之一[68] 。AUS 可很好显示肠壁回声、肠蠕动、肠壁血流灌注、肠壁积气、腹腔积液、游离气体等征象，灵敏度、特异度分别达70% 及80% [69] 。研究显示AUS 在判断肠坏死（76.9%vs 38.5% ）、肠穿孔（61.5% vs 15.4% ）的灵敏度均高于X 线检查[70] 。
CRP 、PCT 、IL-6 是非特异性炎症指标，在NECⅢ 期患儿均明显高于Ⅱ 期及Ⅰ 期患儿[71-72] 。CRP 持续增高是NEC 患儿需要手术治疗的高危因素[73] 。中性粒细胞减少（<2×10 9 /L ）、杆状核增多（比例>0.2 ）、血小板减少（<50×10 9 /L ）、血气分析提示酸中毒（pH<7.25 ）多见于病情进展的NEC 患儿，与NEC 患儿预后不良有关[74-75] 。因此，当疑似NEC 时应动态监测血常规、CRP 、PCT 、IL-6 、血气分析，有利于病情变化的评估。
诊断性腹腔穿刺是明确NEC 肠道坏死及穿孔的重要手段之一。研究发现腹腔穿刺液细菌培养阳性，提示肠道坏死的可能[76] 。外观混浊、白细胞增多的腹膜液多提示肠穿孔的可能[76] 。2016 年中国《新生儿坏死性小肠结肠炎外科手术治疗专家共识》指出，腹腔穿刺发现胆汁、粪汁或血性腹水是手术探查的指征[77] 。因此，推荐疑似肠穿孔伴腹水患儿行诊断性腹腔穿刺。
NIRS 是一种无创检测技术，可监测局部组织氧合及血流动力学情况。一项前瞻性队列研究发现，NEC 早产儿肠道氧饱和度明显降低，并显示腹部NIRS 监测可作为早产儿NEC 早期诊断和指导治疗的有效工具[78] 。在ELBW 儿中，肠道氧饱和度<30% 的患儿发生NEC 的风险明显增高[79] 。但现有研究纳入样本量较少，还需要多中心RCT 来证实NIRS 在NEC 诊断中的作用。
钙卫蛋白主要来自中性粒细胞，具有直接抗病原微生物的作用，存在于各种体液和粪便中，粪钙卫蛋白的浓度大约是血浆钙卫蛋白的6 倍。粪钙卫蛋白对炎性肠病具有很高的阳性预测价值及灵敏度，已被美国胃肠病学会推荐为炎性肠病的重要辅助诊断指标之一[80] 。一项系统评价显示，NEC 患儿粪钙卫蛋白的水平明显升高[81] 。但另有研究发现正常早产儿生后第1 周粪钙卫蛋白水平较高，且生后5 周内粪钙卫蛋白水平个体间差异大，因此粪钙卫蛋白在NEC 早期诊断中的价值有限[82-83] 。
4 NEC内科常规治疗
推荐意见1 ：推荐对疑似及确诊NEC 患儿禁食（D 级证据，强推荐）。
推荐意见2 ：推荐对疑似及确诊NEC 患儿进行胃肠减压（D 级证据，强推荐）。
推荐意见3 ：推荐对疑似及确诊NEC 患儿可经验性使用广谱抗生素（C 级证据，强推荐）。
禁食是NEC 治疗的关键措施之一，停止喂养可减轻肠道内容物对肠道的压力。关于NEC 患儿禁食时间尚有争议，多推荐禁食时间为7~10 d [6,84] 。但有研究认为禁食<7 d 并不增加NEC 复发、肠道狭窄及病死率[84-86] 。
胃肠减压可促进肠道休息，多推荐NEC 患儿早期胃肠减压[6,58,87] ，但对胃肠减压持续时间尚无明确界定。推荐肠麻痹缓解，且腹部摄片不再显示肠壁积气后停止胃肠减压[88] 。目前对禁食及胃肠减压的证据来源等级较低，禁食和胃肠减压的持续时间还需要更多高质量证据支持。
据报道，30%~40% 的NEC 患儿可合并败血症[89-90] ，在NEC 患儿的血液及腹膜液中可分离出大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、梭状芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌等病原体[91] 。故推荐对疑似及确诊NEC 患儿常规使用抗生素。抗生素的选择应覆盖新生儿败血症常见病原菌。国内报道NEC 抗生素选择以甲硝唑、碳青霉烯类、头孢类居多[92] 。
对NEC 患儿血培养或腹水培养阳性病例的病原菌分析发现，G - 杆菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等为主。G + 球菌以凝固酶阴性葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌为主。药敏试验提示G - 杆菌对碳青霉烯类的敏感性为80% ，G + 球菌对万古霉素的敏感性为100% [88-89] 。关于抗生素疗程尚无统一意见，多推荐7~14 d [91] 。
既往报道，加用甲硝唑抗厌氧菌治疗NEC 具有更好的疗效[93] 。但一项多中心队列研究显示，加用甲硝唑治疗组与对照组相比，患儿病死率、肠道并发症发生率并无差异[94] 。我国单中心研究报道结果与之一致[95] 。因此，是否加用甲硝唑抗厌氧菌治疗NEC 尚无定论，需进一步研究以明确。
5 NEC外科手术治疗
推荐意见1 ：推荐外科手术绝对指征：肠穿孔（C 级证据，强推荐）。
推荐意见2 ：推荐外科手术相对指征：内科保守治疗无效或病情进展（C 级证据，弱推荐）。
推荐意见3 ：推荐具有手术指征且能耐受手术的NEC 患儿，首选剖腹探查术，仅对无法耐受剖腹探查术的患儿考虑选用腹腔引流术（C 级证据，弱推荐）。
大约30%~50% 的NEC 患儿需要外科手术干预[96] 。新生儿科医生应及时识别外科手术指征，为患儿争取最佳治疗时机以改善预后。虽然对NEC 外科手术指征尚有争议，但多个研究及我国《新生儿坏死性小肠结肠炎外科手术治疗专家共识》均认为肠穿孔是外科手术的绝对指征[77,97-98] 。当肠穿孔在X 线检查气腹征象不明显时应结合AUS 检查结果[95] ，必要时行诊断性腹腔穿刺检查。
当患儿出现腹胀、便血加重，体格检查发现腹部包块、低血压，实验室检查提示粒细胞减少、血小板减少、CRP 或PCT 升高、酸碱平衡紊乱、电解质紊乱，腹部影像学检查提示腹水、固定肠袢、肠蠕动减少或消失等时，提示内科保守治疗无效或病情进展，需要考虑手术治疗[71,97] 。
NEC 主要手术方式包括剖腹探查术及腹腔引流术。剖腹探查术主要是切除坏死肠管，而腹腔引流术创伤更小。虽然有RCT 研究或Meta 分析均显示两种手术方式在NEC 病死率方面无明显差异[99-101] ，但有研究发现单纯采用腹腔引流可能导致更多NEC 患儿遗留肠狭窄等并发症，降低了存活率[102-104] 。因此对能耐受剖腹探查术患儿推荐选用剖腹探查术，仅对无法耐受剖腹探查术的患儿考虑选用腹腔引流术。
6 NEC患儿重启喂养策略
推荐意见1 ：推荐NEC 患儿重启喂养首选人乳（D 级证据，强推荐）。
推荐意见2 ：推荐若人乳缺乏或不足，采用标准配方奶，不能耐受时，可选用深度水解蛋白配方奶（D 级证据，弱推荐）。
目前关于NEC 患儿重启肠内喂养的研究少。重启喂养时推荐首选人乳喂养，初始喂养量<20 mL/(kg·d) ，根据患儿情况，可按照10~20 mL/(kg·d) 的速度增加喂养量[105] 。
因水解蛋白配方奶的分子小、渗透压低，肠道吸收更好[106] ，较多临床医师在NEC 患儿重启喂养时选择水解蛋白配方奶[107] 。但一项RCT 发现，含整蛋白的标准配方奶和水解蛋白配方奶在肠道吸收方面并无差异，且整蛋白对于促进肠道代偿更有效[108] 。因此推荐，若人乳缺乏或不足，采用标准配方奶喂养。当患儿不能耐受标准配方奶时，可选用深度水解蛋白配方奶[105,109] 。
7小结
NEC 是新生儿严重疾病，积极预防、早期识别及规范治疗是减少NEC 发生、提高NEC 患儿存活率及改善其预后的关键。本指南基于现有国内外文献报道，根据GRADE 方法进行证据分级，并经同行专家认真讨论后形成，为临床工作者提供参考。本指南的推荐意见汇总见表2 。
本文共有30 条推荐意见，其中A1 级1 条（3% ），B1 级8 条（27% ），B2 级2 条（7% ），C1 级8 条（27% ），C2 级7 条（23% ），D1 级3 条（10% ），D2 级1 条（3% ）。高等级证据较少，这可能与NEC 是新生儿危重症，RCT 开展较困难有关。该指南呈现的是现有可获得的最佳证据，拟3 年更新一次。
执笔人：黄兰、熊涛、唐军、封志纯、母得志
参考文献
（略）返回搜狐，查看更多